Ekspresja Ink4a / Arf jest biomarkerem starzenia

Locus Ink4a / Arf koduje 2 cząsteczki supresorowe guza, p16INK4a i Arf, które są głównymi mediatorami starzenia się komórek. Aby zbadać powiązania między starzeniem się a starzeniem się in vivo, zbadaliśmy ekspresję Ink4a / Arf w modelach starzenia u gryzoni. Pokazujemy, że ekspresja p16INK4a i Arf znacząco wzrasta w prawie wszystkich tkankach gryzoni z wiekiem, podczas gdy występuje niewielka lub żadna zmiana w ekspresji innych powiązanych inhibitorów cyklu komórkowego. Wzrost ekspresji jest ograniczony do dobrze zdefiniowanych przedziałów w obrębie każdego badanego narządu i występuje zarówno w komórkach nabłonkowych, jak i zrębowych różnych linii. Związany z wiekiem wzrost ekspresji p16INK4a i Arf jest osłabiony w nerkach, jajnikach i sercu poprzez ograniczenie kalorii, a spadek ten koreluje ze zmniejszoną ekspresją selenu w warunkach in vivo, a także zmniejszoną patologią tych narządów. Ostatecznie związany z wiekiem wzrost ekspresji Ink4a / Arf można niezależnie przypisać ekspresji Ets-1, znanego aktywatora transkrypcyjnego p16 INK4a, jak również nieznanych cząsteczek kodujących Ink4a / Arf. Dane te sugerują, że ekspresja locus supresora guza Ink4a / Arf jest silnym biomarkerem i możliwym efektorem starzenia się ssaków. Wprowadzenie Starzenie się jest złożonym zbiorem fenotypów charakteryzujących się zmniejszoną naprawą i / lub regeneracją utraconych lub uszkodzonych komórek. Chociaż badania nad niższymi organizmami wiążą metabolizm i wytwarzanie rodników tlenowych z szybkością starzenia (patrz punkt 1), mniej wiadomo na temat cząsteczkowych efektorów starzenia u ssaków. W przeciwieństwie do homeostazy w organizmach z postmitotic soma, takich jak Drosophila i Caenorhabditis elegans, homeostaza ssaków zależy od uporczywej i obligatoryjnej funkcji zbiorników samoodnawiających się tkankowych komórek macierzystych, które są niezbędne do regeneracji tkanek. W związku z tym uważa się, że regulatory długości życia komórek macierzystych odgrywają rolę w starzeniu się ludzi (patrz odnośnik 2). W szczególności sugerowano, że mediatory starzenia, ważny mechanizm supresyjny guza i wyspecjalizowana forma zatrzymania wzrostu odgrywają rolę w starzeniu się, ograniczając długotrwały wzrost tych przedziałów samoodnawiających się (przegląd w pozycjach 3, 4). . Na przykład, wykazano, że nadmierna aktywność p53 indukuje przedwczesne starzenie u myszy w wielu typach tkanek (5, 6). Z tych powodów argumentowano, że niektóre aspekty starzenia mogą wynikać z korzystnych, przeciwnowotworowych funkcji mediatorów starzenia, takich jak p53, ARF i p16INK4a. Staraliśmy się zbadać rolę p16INK4a, ARF i powiązanych inhibitorów cyklu komórkowego w starzeniu się ssaków. Wybór ten był motywowany przez znaczenie p16INK4a i / lub ARF w starzeniu się in vitro wielu typów komórek mysich i ludzkich, np. Wysepek (7), fibroblastów (8, 9), keratynocytów (10, 11) i makrofagów ( 12); fakt, że ekspresja p16INK4a znacząco kumuluje się z normalnym procesem starzenia u gryzoni i ludzi w różnych tkankach (13. 19); oraz fakt, że p16INK4a i Arf wydają się być głównymi mediatorami długowieczności komórek macierzystych in vivo (20. 24). W tym celu staraliśmy się zdefiniować wzór ekspresji inhibitorów cyklu komórkowego w starzejących się gryzoniach oraz określić wpływ znanych regulatorów starzenia, takich jak ograniczenie kaloryczne na ekspresję tych inhibitorów proliferacji. Wyniki Ekspresja Ink4a / Arf in vivo. Określiliśmy ekspresję członków rodziny inhibitorów kinazy zależnej od cyklin (CDKI), którzy są głównymi regulatorami cyklu komórkowego ssaków (25). CDKI hamują aktywność kinazy Cdk2, Cdk4 i Cdk6, hamując przez to fosforylację ich docelowego białka Rb i wywołując zatrzymanie G1. Osiemnaście ilościowych strategii PCR w czasie rzeczywistym (dodatkowa tabela 1, materiał dodatkowy dostępny pod adresem http://www.jci.org/cgi/content/full/114/9/1299/DC1) wykorzystano do oznaczenia ekspresji CDKI w tkankach ze starych i młode syngeniczne gryzonie dla dorosłych (ryc. 1, A i B)
[więcej w: olx ostrowiec sw, nerwica serca objawy, misy tybetańskie ]