Mechanizm dożylnej terapii immunoglobulinami

Yu i Lennon (wydanie z 21 stycznia) przedstawiają intrygującą hipotezę o tym, jak dożylna immunoglobulina immunoglobulinowa ( IVIg ) działa w chorobach autoimmunologicznych. Inną możliwością jest to, że jednoczesna ligacja receptora II Fc. i receptora komórek B hamuje aktywację komórek B.2 Wiązanie receptora Fc. II przez stałe regiony (Fc) cząsteczek IgG hamuje funkcję komórek B poprzez immunologiczne motywy hamujące tyrozynę. (ITIM) na ogonie cytoplazmatycznym receptora II Fc.. Ten efekt indukuje anergię lub apoptozę3 aktywowanych komórek B. Taki system mógłby regulować ilość IgG w osoczu. Kiedy stężenie IgG wzrośnie powyżej pewnego poziomu, wytwarzanie immunoglobuliny jest tłumione do momentu przywrócenia stężenia w stanie stacjonarnym przez katabolizm.
Zalanie przedziału naczyniowego za pomocą dożylnej immunoglobuliny prawdopodobnie zwiększa częstość ligacji receptora Fc. z komórkami B przez części Fc dożylnych cząsteczek immunoglobuliny. Wynikające z tego hamowanie wytwarzania immunoglobulin, w tym wytwarzanie patologicznych autoprzeciwciał, może wywoływać remisję choroby w trakcie leczenia. Na poparcie tego pomysłu, myszy, które mają niedobór receptora Fc. II, wytwarzają wyższe niż normalne ilości przeciwciał po immunizacji.
Cząsteczki, które selektywnie łączą się z receptorem Fc. II, powinny być tak samo skuteczne jak dożylna immunoglobulina w leczeniu chorób autoprzeciwciał. Nature dostarczyło dowodów na poparcie tej hipotezy: białko nukleokapsydowe wirusa odry znacznie zmniejsza wytwarzanie przeciwciał przez ludzkie komórki B przez ligację z receptorem Fc. II.4
Brad Spellberg, MD
Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA 90509
4 Referencje1. Yu Z, Lennon VA. Mechanizm dożylnej terapii immunoglobuliną w chorobach autoimmunologicznych za pośrednictwem przeciwciał. N Engl J Med 1999; 340: 227-228
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Ravetch JV. Receptory Fc. Curr Opin Immunol 1997; 9: 121-125
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Ashman RF, Peckham D, Stunz LL. Brak sygnału receptora Fc w komórce B obejmuje apoptozę. J Immunol 1996; 157: 5-11
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Ravanel K, Castelle C, Defrance T i in. Białko nukleokapsydowe wirusa odry wiąże się z FcgammaRII i hamuje wytwarzanie przeciwciał ludzkich komórek B. J Exp Med 1997; 186: 269-278
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Hipoteza Spellberg a ponownie rodzi pytanie, czy synteza IgG jest regulowana przez jego stężenie w osoczu. Założenie, że istnieje mechanizm sprzężenia zwrotnego, było uzasadnieniem stosowania środków immunosupresyjnych w połączeniu z terapią plazmaferezą – aby zapobiec odskoczeniu w syntezie przeciwciał. Jednakże ustalono, że synteza IgG normalnie występuje tylko w odpowiedzi na stymulację antygenami, zwykle pochodzącymi z patogenów.1
Odkrycie, że receptor II Fc. o niskim powinowactwie na limfocytach B może ujemnie regulować proliferację i wydzielanie immunoglobulin przez komórki B2, tłumaczy zależne od IgG hamowanie swoistej produkcji immunoglobuliny.3 Tłumienie specyficznych antygenów naiwnych limfocytów B występuje, gdy przeciwciało IgG jest wstrzykiwane w ciągu trzy dni po prowokacji antygenem dożylnym3 i prawdopodobnie stanowi odpowiedź na działanie globuliny immunoglobulin anty-D wstrzykniętej we wczesnym okresie połogu jako profilaktyka przeciwko matczynej immunizacji Rh.4 Ta forma regulacji limfocytów B, zwana coinhibition, zależy od utworzenia inaktywacja trójkomórkowego kompleksu, w którym receptor antygenu komórki B jest koligowany z receptorem Fc. IIB przez specyficzne kompleksy antygen-przeciwciało.2 Handlowe preparaty immunoglobuliny, które są stosowane do leczenia choroby autoimmunologicznej za pośrednictwem IgG, są wytwarzane z puli IgG od zdrowych dawców. To IgG prawdopodobnie nie zawiera autoprzeciwciał swoistych wobec narządu lub odpowiedniego autoantygenu wymaganego do mostkowania receptora antygenu autoreaktywnego limfocytu B do receptora IIb Fc .. Gdyby terapeutyczna immunoglobulina dożylna wiązała się z receptorem Fc. IIB, takie wiązanie byłoby tymczasowe i jednowartościowe. Zaangażowanie samego receptora Fc. IIB jest niewystarczające do wygenerowania fosforylacji cytoplazmatycznej domeny sygnałowej ITIM receptora Fc. IIB.5. Na koniec uważa się, że aktywacja komórek pamięci B jest oporna na zależne od Fc negatywne sprzężenie zwrotne przez receptor II-B Fc. 4.
Dlatego odrzucamy hipotezę, że dożylna immunoglobulinowa terapia może hamować wytwarzanie immunoglobulin, w tym wytwarzanie patogennych autoprzeciwciał, na dwóch podstawach: po pierwsze, jest mało prawdopodobne, aby połączone, normalne ludzkie IgG dostarczałyby negatywny sygnał do komórek B, niezależnie od stężenia w osoczu, ponieważ mechanizm wymagany dla receptora Fc. IIB do hamowania komórek B jest swoisty dla antygenu, a po drugie, wątpliwe jest, aby albo komórki pamięci B albo komórki plazmatyczne – główne źródła immunoglobuliny – podlegałyby regulacji negatywnej przez mechanizm wymagający podwiązania receptora antygenu błonowego i receptora Fc. IIB.
Zhiya Yu, MD, Ph.D.
Vanda A. Lennon, Ph.D.
Mayo Clinic, Rochester, MN 55905
5 Referencje1. Junghans RP. Biosynteza IgG: brak odpowiedzi immunoregulacyjnej . Blood 1997; 90: 3815-3818
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Anderson CC, Sinclair NR. FcR-hamowane hamowanie aktywacji komórek i inne formy monetyzacji. Crit Rev Immunol 1998; 18: 525-544
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Chan PL, Sinclair NR. Regulacja odpowiedzi immunologicznej. V. Analiza funkcji części Fc przeciwciała w supresji odpowiedzi odpornościowej w odniesieniu do interakcji ze składnikami układu limfatycznego. Immunology 1971; 21: 967-981
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Janeway CA Jr, Travers P. Immunobiologia: układ odpornościowy w zdrowiu i chorobie. 3 ed. Londyn: Current Biology, 1997.
Google Scholar
5. Ono M, Bolland S, Tempst P, Ravetch JV. Rola fosfatazy inozytolu SHIP w negatywnej regulacji układu odpornościowego przez receptor Fc (gamma) RIIB. Nature 1996; 383: 263-266
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(7)
[podobne: nutrend, wdrożenia magento, bikalutamid ]
[więcej w: migotanie przedsionków leczenie, miód rzepakowy właściwości, misy tybetańskie ]