poradnia hematologiczna gdańsk nfz

Dlatego obniżenie ekspresji p16INK4a z CR w badanym wieku szczura jest prawdopodobnie wynikiem antyneoplastycznego działania CR. Przeciwnie, wyraźne zmniejszenie ekspresji p16 INK4a w kanalikach korowych nerki (Figura 3B) ze zwierząt CR korelowało ze zmniejszonym zapaleniem nerek (nie pokazanym), przewlekłą chorobą obserwowaną przy prawie zupełnej penetracji u starych szczurów F344 i zasadniczą granicą dla długowieczność tego szczepu (34). Dlatego w obu tych tkankach spadek ekspresji Ink4a / Arf wystąpił w połączeniu z indukowaną przez CR redukcją stanu chorobowego, co sugeruje, że zwiększona ekspresja Ink4a / Arf w niektórych okolicznościach może predysponować do patologii narządów, niewydolności narządu przedwczesnego i śmierci . Te obserwacje przewidują również, że specyficzne dla tkanki zwiększenie ekspresji Ink4a / Arf ze starzeniem będzie prawdopodobnie różne u ssaków (a nawet w obrębie wsobnych szczepów gryzoni) w celu odzwierciedlenia specyficznych predyspozycji do choroby wynikającej z niekontrolowanej genetyki i / lub ekspozycji środowiskowych. Zbadaliśmy także związek ekspresji Ink4a / Arf z innymi modelami starzenia. Kilka mutacji pojedynczych genów, które obniżają poziom IGF-1, przedłuża długowieczność (przegląd w pozycji 35), poprzez mechanizm, który wydaje się co najmniej częściowo odmienny od CR (36). Przetestowaliśmy ekspresję Ink4a / Arf zarówno w płucach jak i nerkach ze starego i młodego receptora hormonu wzrostu + / + (GHR + / +) i GHR. /. myszy (37), które były karmione ad libitum lub dietami CR. Wywoływana przez wiek ekspresja Ink4a / Arf u myszy z tej kohorty mieszanego tła genetycznego była bardziej niejednorodna niż u wsobnego szczura F344 lub kohorty mysiej C57BL / 6 (Suplementowa Figura 2). Niemniej jednak, zgodnie z naszymi obserwacjami u szczurów, CR znacząco zmniejszyła ekspresję p16INK4a i Arf w nerce myszy (Suplementowa Figura 2). Niedobór GHR nie miał jednak wpływu na ekspresję p16INK4a lub Arf w nerkach, chociaż zauważono niewielkie zmniejszenie ekspresji p16INK4a i Arf w płucach zwierząt z niedoborem GHR (Suplemental Figura 2). Wyniki te potwierdzają u innych gatunków wpływ CR na ekspresję Ink4a / Arf w nerkach, a także sugerują, że niedobór GHR i CR zwiększają długowieczność poprzez odrębne mechanizmy molekularne w różnych tkankach, jak sugerują inne metody (36, 38). Ponadto staraliśmy się określić funkcjonalne znaczenie ekspresji Ink4a / Arf u starzejących się ssaków. Użyliśmy dobrze opisanego markera in vivo do senescencji, związanej ze starzeniem ekspresji (3-galaktozydazy (SA-a-gal), aktywności galaktolipazy o wysokim pH wykrywalnej w starzejących się komórkach i tkankach (39). Test ten był ograniczony w większości tkanek (np. Wątroby i śledziony) ze względu na dużą aktywność tła, ale był interpretowalny zarówno w nerce myszy jak i szczurów (Figura 3C), zgodnie z poprzednim raportem (15). Znaczny wzrost aktywności SA – (3 – gal wykryto w starzejącej się nerce myszy AL i szczurów (Figura 3C) i był głównie ograniczony do kory nerkowej, wzorca ekspresji pokrywającego się z ekspresją p16 INK4a. Ten wzrost aktywności SA – (3 – gal był, podobnie jak wzrost ekspresji p16 INK4a, zniesiony przez CR, co sugeruje, że starzenie indukowane przez Ink4a / Arfc indukowane jest w korze nerek w wyniku zwiększonego metabolizmu. Ets-1 i zwykły regulator Ink4a / Arf modulują ekspresję p16INK4a ze starzeniem. W celu określenia czynników odpowiedzialnych za wyraźne nagromadzenie Ink4a / Arf wraz z wiekiem, następnie określiliśmy ekspresję 3 głównych regulatorów ekspresji Ink4a / Arf: Ets-1, aktywator p16INK4a (40, 41); Id1, represor transkrypcji p16INK4a (40, 42); i Bmi-1, represor locus Ink4a / Arf (43) (dodatkowa Figura 3). Ekspresję tych genów określono w wielu tkankach od młodych i starych myszy i / lub szczurów zi bez CR
[więcej w: napięciowe bóle głowy, metatarsalgia, mefedron cena ]