psycholog dziecięcy katowice forum

Aktywacja Ets-1 została połączona z sygnalizacją ERK (53, 54) i p38MAPK (55), podczas gdy ostatnie dowody genetyczne wykazały, że aktywacja p38MAPK jest związana ze zwiększoną ekspresją Ink4a / Arf in vivo (56). Obserwacje te są zgodne z modelem (Figura 4B), że obecnie niezidentyfikowane naprężenia aktywują Ets-1 za pośrednictwem szlaków MAPK w celu zaindukowania starzenia pośredniczonego przez p16 INK4a u starzejących się organizmów. Za pomocą metod statystycznych wnioskowaliśmy dodatkowo o istnieniu nieznanego czynnika rdzeniowego, który różni się od Ets-1 i który moduluje ekspresję zarówno p16INK4a, jak i Arf ze starzeniem. Oczywistym kandydatem jest białko Bmi-1 grupy Polycomb (PcG), które, jak wykazano, reguluje ekspresję p16INK4a i Arf w komórkach macierzystych in vivo (20-22, 57). Nie wykryliśmy jednak ujemnej korelacji między ekspresją Bmi-1 a p16INK4a lub Arf w większości starzejących się tkanek. Dlatego transkrypcja Bmi-1 prawdopodobnie nie będzie dominującym mechanizmem regulującym ekspresję Ink4a / Arf in vivo w wielu typach tkanek, ale ta analiza nie wyklucza określonej roli Bmi-1 w konkretnej tkance. Wzdłuż tych linii wykryliśmy ponad 2-krotny spadek ekspresji Bmi-1 wraz z wiekiem w śledzionie i szpiku kostnym (Suplementowa Figura 3), co sugeruje, że być może kompleksy PcG zawierające Bmi-1 (3 mają szczególne znaczenie w represowaniu Ink4a / Ekspresja Arf w tkankach krwiotwórczych, jak zasugerowano (20, 21, 43). Podobnie możliwe jest, że pokrewni członkowie rodziny PcG Ink4a / Arfc, tacy jak Cbx7 (58) lub Mel18 (59), przejmują funkcję Bmi-1 w innych tkankach; aktywność kompleksu PcG jest regulowana po transkrypcji; lub że niezidentyfikowane cząsteczki inne niż PcG są ważnymi koregulatorami Ink4a / Arf. W tym względzie będzie również w przyszłości interesujące określenie ewentualnych powiązań między ekspresją Ink4a / Arf a znanymi regulatorami starzenia, takimi jak białka Foxo i SirT1 (60, 61). W medycynie klinicznej potrzebny jest biomarker molekularny o poziomie fizjologicznym, a nie chronologicznym. Chociaż sugerowano inne molekularne markery starzenia, uważamy, że analiza ekspresji INK4a / ARF może okazać się szczególnie owocna pod tym względem z kilku powodów. Po pierwsze, zmiana w wyrażeniu p16INK4a z wiekiem jest duża. ponad 10-krotnie w wielu tkankach. i stosunkowo proste do zmierzenia metodami immunohistochemicznymi lub ilościową analizą PCR w czasie rzeczywistym. Na przykład istnieje sprawdzony klinicznie, dostępny w handlu zestaw (DakoCytomation Inc.) do stosowania w wykrywaniu ekspresji p16INK4a, a wielu patologów anatomicznych już czuje się komfortowo z interpretacją IHC p16INK4a. Co więcej, nasze wyniki pokazują, że Ink4a / Arf może ulegać ekspresji w wielu typach komórek w odpowiedzi na stresy wywołane przez wiek, oraz że ekspresja Ink4a / Arf zmienia się co najmniej w pod-komórce większości narządów ssaków z wiekiem. Z tego powodu, ekspresja p16INK4a lub ARF może być szczególnie silnym wskaźnikiem starzenia się, przydatnym do badania wielu typów komórek w różnych narządach. Wreszcie, biorąc pod uwagę prawdopodobną przyczynową rolę p16INK4a i / lub ARF w procesie starzenia, ekspresja INK4a / ARF powinna być silniejszym korelatem starzenia niż ekspresja innych genów, których ekspresja jest jedynie epifenomenalna. Oczekuje się, że dobrze zdefiniowany marker molekularny starzenia może być stosowany do co najmniej 4 celów klinicznych: (a) w celu ułatwienia prognozowania postępu choroby w zespołach przedporodowych, takich jak niewydolność nerek i kardiomiopatia; (b) dostarczenia zastępczego markera dla skuteczności przeciwstarzeniowych środków terapeutycznych; (c) przewidywania przyszłej toksyczności z powodu szkodliwych terapii, takich jak chemio- lub radioterapia i chirurgia, które wymagają regeneracji i naprawy tkanki; i (d) w celu określenia przydatności dawcy w przypadku przeszczepów szpiku kostnego, litych narządów i tkanek
[podobne: mielopatia szyjna, napięciowe bóle głowy, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów ]