Zależność biotinowa spowodowana defektem transportu biotyny

Opisujemy 3-letniego chłopca z zależnością biotyny nie spowodowaną przez biotynoidazę, syntetazę holokarboksylazy lub niedobór biotyny w odżywianiu. Chcieliśmy zdefiniować mechanizm zależności od jego biotyny. Dziecko w wieku 18 miesięcy nabawiło się ostrej encefalopatii. Kwasy organiczne moczu wskazywały na niedobór kilku zależnych od biotyny karboksylaz. Objawy szybko uległy poprawie po suplementacji biotyną. Aktywność biotynoidazy w surowicy i sekwencja genu biotyna-dazy były prawidłowe. Aktywności zależnych od biotyny karboksylaz w PBMC i hodowanych fibroblastach skóry były prawidłowe, z wyłączeniem niedoboru syntetazy holokarboksylazy biotyny. Pomimo pozakomórkowej wystarczalności biotyny, odstawienie biotyny powodowało nawracające zaburzenia nieprawidłowej kwasowości organicznej, co wskazuje na wewnątrzkomórkowy niedobór biotyny. Szybkości pobierania biotyny do świeżych PBMC od dziecka i do jego PBMC transformowanych wirusem Epsteina Barra wynosiły odpowiednio około 10% normalnych świeżych i transformowanych komórek kontrolnych. W przypadku świeżych i transformowanych PBMC od rodziców, wskaźniki wychwytu biotyny były zgodne z heterozygotycznością dla autosomalnego recesywnego defektu genetycznego. Zwiększone rozpad biotyny zostało wykluczone, podobnie jak artefakty suplementacji biotyną i uogólnione defekty przepuszczalności biotyny dla biotyny. Wyniki te dostarczają dowodów na nową wadę genetyczną w transporcie biotyny. To dziecko jest pierwsze znane z tej wady, które należy teraz uwzględnić w zidentyfikowanych przyczynach zależności od biotyny. Wprowadzenie Biotyna, rozpuszczalna w wodzie witamina, jest koenzymem dla pięciu ssaczych karboksylaz (1): karboksylazy pirogronianowej (EC 6.4.1.1), karboksylazy propionylo-CoA (EC 6.4.1.3), karboksylazy metylocrotonylo-CoA (EC 6.4.1.4) i obie izoformy karboksylazy acetylo-CoA (EC 6.4.1.2). Synteza holokarboksylazy biotyny (EC 6.3.4.10) katalizuje przyłączanie biotyny do apokar-boksylaz poprzez wiązanie amidowe do specyficznych holokarboksylaz wytwarzających resztę lizyny. Podczas normalnego obrotu biotynylowane białka są degradowane proteolitycznie do biocytyny (biotynylolizyna) i biotynylowane oligopeptydy, które są następnie cięte przez biotyna-dyzę (EC 3.5.1.12), a tym samym recykling biotyny (1). Zarówno niedobór syntetazy holokarboksylazowej, jak i niedobór biotynidazy powodują wiele niedoborów karboksyla i zależność od biotyny (1). Ciężkie formy niedoboru syntetazy holokarboksylazowej zwykle mają początek objawów w okresie niemowlęcym. Cechy kliniczne charakterystycznie obejmują problemy z karmieniem, kwasicę i ostrą postępującą encefalopatię. Natomiast niedobór biotynidazy charakterystycznie przedstawia się po niemowlęcym. Objawy obejmują łysienie, wysypkę skórną, opóźnienie rozwoju, hipotonię, napady padaczkowe, kwasicę, kwasowość, problemy ze słuchem i problemy ze wzrokiem. Niedobór biotynidazy może być klinicznie nie do odróżnienia od łagodnych postaci niedoboru syntetazy holokarboksylazy (2). Oba zaburzenia zazwyczaj odpowiadają na terapię biotyną. Zarówno niedobór biotyny pokarmowej, jak i odziedziczone niedobory enzymatyczne karboksyla zależnych od biotyny powodują nieprawidłowo zwiększone wydalanie z moczem charakterystycznych kwasów organicznych (1, 3, 4). Związki te obejmują: (a) 3-metylokrotonyloglicynę i 3-hydroksyizowalerwanian (3HIA) odzwierciedlający niedobór karboksylazy metylokarbonylo-CoA; (b) 3-hydroksypropionian (3HPA), propionyloglicyna i cytrynian etylowy odzwierciedlający niedobór karboksylazy propionylo-CoA i (c) mleczan, który prawdopodobnie odzwierciedla niedobór karboksylazy pirogronianowej. Opisujemy teraz dziecko z zależnością od biotyny, które nie ma wyizolowanego niedoboru karboksylazy, niedoboru syntetazy holokarboksylazy lub niedoboru biotynidazy. Prezentujemy dowody, że jego zależność od biotyny jest wynikiem defektu transportu biotyny. Opis przypadku. Proband jest jedynym dzieckiem nieobowiązujących azjatyckich rodziców
[hasła pokrewne: olx ostrowiec sw, ciosmy, miód rzepakowy właściwości ]